Применение органоидов с усиленным иммунитетом в моделировании персонализированного исследования клеточной карциномы Меркеля

Научные отчеты, том 12, Номер статьи: 13865 (2022) Цитировать эту статью

1634 Доступа

1 Цитаты

12 Альтметрика

Подробности о метриках

Карцинома Меркеля (MCC) — редкий нейроэндокринный рак кожи с частотой менее 1/100 000, низкой выживаемостью и вариабельным ответом на химиотерапию или иммунотерапию. Здесь мы исследуем применение органоидов опухолей пациентов (ОПО) для моделирования персонализированных исследований этого редкого злокачественного новообразования. Несортированные и нераспространенные опухолевые клетки MCC были выделены из хирургических образцов и суспендированы в гидрогеле на основе ECM вместе с подобранной тканью крови и лимфатического узла пациента для создания иммуноусиленных органоидов (iPTO). Органоиды обрабатывали химиотерапевтическими или иммунотерапевтическими агентами, и эффективность определяли по жизнеспособности после лечения. В период с декабря 2018 г. по январь 2022 г. было отобрано девять образцов от семи пациентов. Уровень выявляемости составил 88,8% (8/9) для ПТО и 77,8% (7/9) для иПТО. Гистология соответствующих тканей пациента и ПТО продемонстрировала экспрессию маркеров MCC. Ответ на химиотерапию наблюдался в 4/6 (66,6%) образцах с цисплатином и доксорубицином в качестве наиболее эффективных препаратов (4/6 наборов PTO), тогда как иммунотерапия не была эффективной в протестированных наборах iPTO. Четыре образца от двух пациентов продемонстрировали устойчивость к пембролизумабу, что коррелирует с ответом на лечение соответствующего пациента. Рутинное создание и усиление иммунитета PTO MCC возможно непосредственно из резецированных хирургических образцов, что позволяет проводить персонализированные исследования и изучение схем лечения в доклинических условиях.

Карцинома Меркеля (MCC) — редкий и агрессивный нейроэндокринный рак кожи с предполагаемой ежегодной заболеваемостью 0,7 случаев на 1 000 0001 и худшими показателями выживаемости, чем меланома. В то время как ранние исследования предположили, что MCC возник из нервного гребня, более поздние данные указывают на эпидермальные предшественники2,3. Злокачественная трансформация возникает как осложнение инфекции полиомавирусом клеток Меркеля (MCPyV) примерно в 60-80% случаев рака MCC, в то время как у меньшей подгруппы пациентов она связана с воздействием ультрафиолета4, причем эти два события синергически увеличивают мутационную нагрузку и неоантигенность. опухолей МКК.

У большинства пациентов с MCC наблюдается локально-регионарное заболевание, которое требует хирургической резекции с последующей адъювантной лучевой терапией у отдельных пациентов4. У пациентов с метастатическим заболеванием возможности выбора ограничены, а редкость MCC затрудняет набор пациентов для сравнительных исследований с новыми препаратами5,6. Быстро растет интерес к ингибиторам контрольных точек, а также к разработке вакцины MCPyV7,8,9. Однако, несмотря на многообещающие результаты иммунотерапии, которые привели к одобрению FDA в 2017 году, как и в случае со многими другими видами рака, приобретенная резистентность опухолей остается серьезной проблемой наряду с токсичностью, связанной с иммунотерапией10. Таким образом, прогнозирование потенциальной неудачи лечения важно для предотвращения побочных эффектов, связанных с лечением, в тех случаях, когда не ожидается улучшения выживаемости.

Из-за низкой заболеваемости MCC для определения эффективности доклинического лечения необходимы альтернативные клиническим исследованиям варианты. Ранее мы сообщали об успешном органоидном моделировании нескольких типов опухолей, включая мезотелиому, опухоль легких, аппендицит, меланому, саркому и первичные колоректальные опухоли11,12,13,14,15,16. Важно отметить, что в некоторых из этих исследований были проанализированы редкие подтипы опухолей, в клиническом лечении которых за последние несколько десятилетий не наблюдалось большого прогресса. Эти органоиды были успешно созданы в строго контролируемой гидрогелевой системе, состоящей из коллагена и гиалуроновой кислоты, что устраняет необходимость в экстракте ксеногенной базальной мембраны для культуры. PTO были готовы к доклиническим испытаниям в течение 1 недели после изготовления, предоставляя данные о лечении в сроки, необходимые для потенциальной поддержки и обоснования клинических решений. Эти исследования смогли продемонстрировать потенциал полезности в точной медицине как для одобренных, так и для экспериментальных методов лечения12,15,17,18.