Идентификация, выделение и структурная характеристика новых продуктов принудительной деградации эртуглифлозина с использованием передовых аналитических методов.

Научные отчеты, том 13, Номер статьи: 9472 (2023) Цитировать эту статью

1 Альтметрика

Подробности о метриках

Исследование проясняет стрессовое поведение эртуглифлозина, который используется для лечения диабетиков 2 типа. Разложение проводили в соответствии с рекомендациями ICH, и эртуглифлозин относительно стабилен в условиях термического, фотолитического, нейтрального и щелочного гидролиза; однако значительная деградация была обнаружена при кислотном гидролизе и окислительном гидролизе. Продукты разложения идентифицировали методами сверхвысокоэффективной жидкостной хроматографии-масс-спектрометрии, выделяли с помощью полупрепаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии, а также структурную характеристику с помощью масс-спектрометрии высокого разрешения и спектроскопии ядерного магнитного резонанса. Всего при кислотной деградации были идентифицированы и выделены четыре продукта деградации, которые представляют собой продукты деградации 1, 2, 3 и 4. Тогда как в окислительных условиях был идентифицирован продукт деградации 5. Все пять образовавшихся продуктов разложения являются новыми, о которых ранее не сообщалось. Это первый документально подтвержденный полный структурный анализ всех пяти продуктов разложения с использованием аналитического метода, разделенного дефисами. Масс-спектроскопия высокого разрешения и спектроскопия ядерного магнитного резонанса были использованы в настоящем исследовании для получения конкретного подтверждения структуры продуктов разложения. Текущий метод также используется для выявления продуктов разложения с более коротким временем жизни в будущем.

В лекарствах от диабета 2 типа эртуглифлозин используется в качестве ингибитора1,2,3. Он доступен как отдельное лекарство и в сочетании с ситаглиптином и метформином HCl. Доступная на рынке литература свидетельствует об обосновании разработки некоторых аналитических и биоаналитических методов, а также о стабильности, что позволяет предположить, что исследования с препаратом (эртуглифлозин) и смесью ситаглиптина и метформина доступны. Препарат Эртуглифлозин (торговая марка Стеглатро) применяется для лечения диабета 2 типа. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США разрешило его использование в качестве монотерапии и в комбинации с ситаглиптином или метформином в США4. Он был одобрен для использования в качестве монотерапии или комбинированного лечения в Европе в марте 2018 года. Эртуглифлозин принадлежит к семейству препаратов, известных как глифлозины, и является ингибитором SGLT2. Сеглуромет продается в сочетании с метформином, а Стеглуян — в сочетании с ситаглиптином.

Эртуглифлозин продается под торговой маркой Стеглатро. Его молекулярная формула — C22H25ClO7 (мол. масса: 436,13), а химическое название — 5-(4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил)-1-(гидроксиметил)-6,8-диоксабицикло[3.2.1]. ]октан-2,3,4-триол. Эртуглифлозин находится в форме соли пироглутаминовой кислоты и представляет собой белый негигроскопичный кристаллический порошок. Он растворим в ацетоне и этаноле, мало растворим в ацетонитриле и этилацетате и мало растворим в воде. На рисунке 1 представлена ​​структура эртуглифлозина и продуктов его разложения. При тщательном изучении литературы обнаружено мало публикаций по анализу уникального и комбинированного действия эртуглифлозина с метформином и ситаглиптином. Сообщалось о разработке стратегии эртуглифлозина для его комбинации с метформином RP-HPLC5,6,7,8,9,10,11, с ситаглиптином12,13,14,15,16,17,18, в сочетании как с метформином, так и ситаглиптином19. Сообщалось, что несколько биоаналитических стратегий, использующих подходы ЖХ-МС/МС, позволяют обнаружить ситаглиптин в плазме и эртуглифлозин20,21. Однако до сих пор не было доступной литературы, объясняющей продукты разложения эртуглифлозина и их характеристики. Ни в одной литературе не представлены данные ЯМР, масс-спектрометрии высокого разрешения и ИК-исследований продуктов разложения. Настоящее исследование объясняет подробную структурную характеристику всех пяти продуктов разложения эртуглифлозина. Таким образом, настоящее исследование было предпринято с целью предоставить конкретные доказательства структур продуктов деградации, которые включали разработку хроматографического метода УВЭЖХ-МС для ERG и его 5 продуктов деградации, которые хорошо разрешались за 4 минуты вместе с HRMS/MS, IR, и эксперименты ЯМР (1D, 2D).